Doğal kaynaklı fenolik yapıdaki bazı bileşiklerin farmakolojik özelliklerinin moleküler kenetlenme yöntemiyle incelenmesi

Abstract

Doğal kaynaklı bazı fenolik ve polifenolik bileşiklerin MAO-A ve MAO-B enzimleri üzerindeki inhibitör potansiyelleri in silico moleküler docking yaklaşımı ile karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Çalışmada her ligand için birden fazla konformer oluşturularak bağlanma analizleri gerçekleştirilmiş ve en düşük bağlanma enerjisine sahip kompleksler değerlendirilmiştir. Docking sonuçlarına göre MAO-A için en iyi bağlanma skorunun pelargonidin ligandına ait olduğu belirlenirken, MAO-B için farklı flavonoid türevlerinin daha düşük bağlanma enerjileri gösterdiği saptanmıştır. Hesaplanan bağlanma enerjileri yaklaşık -7 ile -11 kcal/mol aralığında değişmiş olup, bazı ligandların her iki izoform için de güçlü bağlanma eğilimi gösterdiği gözlenmiştir. Etkileşim analizleri, MAO-A aktif bölgesinde ligandların özellikle hidrojen bağları, π–π istiflenme, π–katyon ve diğer polar etkileşimler aracılığıyla stabilize olduğunu göstermiştir. Buna karşılık MAO-B bağlanma cebinde hidrofobik etkileşimlerin, π–alkil ve van der Waals etkileşimlerinin daha baskın olduğu gözlenmiştir. Bu farklılık, iki izoformun aktif bölge yapısındaki sterik ve elektrostatik özelliklerden kaynaklanmakta olup, ligandların izoform seçiciliğini açıklamaktadır. 2D etkileşim diyagramları, özellikle aromatik halkaların π-temelli etkileşimlerin bağlanma stabilitesinde önemli rol oynadığını ortaya koymuştur. Ayrıca, aday bileşiklerin farmakokinetik özellikleri ADMET analizleri ile değerlendirilmiş ve merkezi sinir sistemi hedefli kullanım açısından potansiyelleri incelenmiştir. MAO-A için pelargonidin 3-o-glukozit, MAO-B için ise Δ9-tetrahidrokannabinolik asit en yüksek bağlanma skoruna sahip ligandlar olarak belirlenmiş; ancak her iki bileşiğin de kan-beyin bariyerini aşma potansiyelinin düşük olduğu saptanmıştır. Bu nedenle, her iki enzime de güçlü bağlanma özelliği gösteren morin 5' sülfonik asit ve dehidrodieugenol ligandlarının MAO enzimlerine karşı umut verici inhibitör adayları olabileceğini göstermekte ve doğal bileşiklerin nörodejeneratif hastalıklara yönelik ilaç geliştirme çalışmalarında değerlendirilebileceğini desteklemektedir.The inhibitory potentials of selected natural phenolic and polyphenolic compounds against MAO-A and MAO-B were comparatively investigated using an in silico molecular docking approach. For each ligand, multiple conformers were generated and binding analyses were performed, and the complexes with the lowest binding energies were evaluated. According to the docking results, pelargonidin exhibited the best binding score for MAO-A, whereas different flavonoid derivatives demonstrated lower binding energies against MAO-B. The calculated binding energies ranged approximately between -7 and -11 kcal/mol, and some ligands showed strong binding tendencies toward both isoforms. Interaction analyses revealed that ligands were mainly stabilized within the MAO-A active site through hydrogen bonds, π-π stacking, π-cation interactions, and other polar interactions. In contrast, hydrophobic interactions, π-alkyl interactions, and van der Waals forces were more dominant within the MAO-B binding pocket. This difference is attributed to the steric and electrostatic characteristics of the active sites of the two isoforms and explains ligand isoform selectivity. Two-dimensional interaction diagrams further demonstrated the significant contribution of aromatic rings and π-based interactions to binding stability. In addition, the pharmacokinetic properties of the candidate compounds were evaluated through ADMET analysis to assess their suitability for central nervous system targeting. Pelargonidin 3-glucoside for MAO-A and Δ9-tetrahydrocannabinolic acid for MAO-B exhibited the highest binding scores; however, both compounds were predicted to have low blood–brain barrier permeability. Therefore, morin 5′-sulfonic acid and dehydrodieugenol, which demonstrated strong binding affinities toward both enzymes, may represent promising MAO inhibitor candidates. These findings support the potential of natural compounds in drug development studies targeting neurodegenerative diseases.