SARS-CoV-2 ana proteaz-nirmatrelvir ve molnupiravir kompleks yapılarının moleküler dinamik simülasyonları

Abstract

SARS-CoV-2 Mpro enzimi, SARS-CoV-2 virüsünün viral replikasyonuna ve yayılmasına aracılık ettiği için önemli bir ilaç hedefi olarak varsayılmaktadır. Bu çalışmada Nirmatrelvir ve Molnupiravir ligandlarının SARS-CoV-2 Mpro'nun konformasyonel ve dinamik yapısı üzerindeki etkileri moleküler dinamik simülasyonlar kullanılarak incelenmiştir. Elde edilen sonuçlar, SARS- CoV-2 Mpro yapılarında, aktif sitelerin etkileşim halinde olduğu ve Nirmatrelvir'in asimetrik bir inhibitör olabileceğini göstermiştir. Molnupiravir'in ise simetrik bir inhibitör olduğu ve SARS-CoV-2 Mpro'nun her iki zinciri üzerinde benzer etkileri olduğu görülmüştür. Ayrıca, SARS-CoV-2 Mpro'nun yapısının kararlı yapıda olduğu ve Nirmatrelvir-SARS-CoV-2 Mpro ve Molnupuravir- SARS-CoV-2 Mpro yapılarının farklı dinamiklere sahip olduğunu gösterilmiştir. Sonuç olarak, Nirmatrelvir ve Molnupiravir, SARS-CoV-2 Mpro'nun konformasyonel yapısı üzerinde belirgin değişikliklere neden olmadan SARS-CoV-2 Mpro'nun dinamikleri üzerinde önemli değişikliklere yol açmıştır. Bu çalışmanın, SARS-CoV-2 Mpro'ya yönelik etkili inhibitörlerin tasarımı ve gelişimine katkı sağlayacağı düşünülmektedir.The SARS-CoV-2 Mpro enzyme is considered an important drug target as it is involved in the viral replication and spread of the SARS-CoV-2 virus. In this study, the effects of Nirmatrelvir and Molnupiravir ligands on the conformational and dynamic structure of SARS-CoV-2 Mpro were investigated using molecular dynamics simulations. The results showed that active sites interact in SARS-CoV-2 Mpro structures and Nirmatrelvir was found to be an asymmetric inhibitor. On the other hand, Molnupiravir was shown to be a symmetric inhibitor with similar effects on both chains of SARS-CoV-2 Mpro. Additionally, it was demonstrated that the structure of SARS-CoV-2 Mpro is stable, and the Nirmatrelvir-SARS-CoV-2 Mpro and Molnupiravir-SARS-CoV-2 Mpro complexes exhibit different dynamics. In conclusion, Nirmatrelvir and Molnupiravir induce significant changes in the dynamics of SARS-CoV-2 Mpro without causing significant changes on its conformational structure. It is thought that this study will contribute to the designing and development of potent inhibitors targeting SARS-CoV-2 Mpro.